Dosierungsrechner: Ein- und Zweikompartiment-Pharmakokinetik

Das Modell beruht auf linearen Massenbilanzen. Für die zentralen und peripheren Arzneistoffmengen gelten $dot X_c=I-(k_{10}+k_{12})X_c+k_{21}X_p$ und $dot X_p=k_{12}X_c-k_{21}X_p$, mit $C=X_c/V_c$, $k_{10}=CL/V_c$, $k_{12}=Q/V_c$ und $k_{21}=Q/V_p$. Im Einkompartimentmodell entfallen die Austauschglieder. Bei oraler Gabe wird ein Depot mit $dot X_g=-k_aX_g$ und $I=k_aX_g$ verwendet; jede orale Dosis erhöht die Menge in diesem Depot der verfügbaren Dosis um $FD$.

Bourne, Two Compartment Body Model (2014), PDF pp. 3–4, gibt die Eigenwertbeziehungen $alpha+beta=k_{10}+k_{12}+k_{21}$ und $alphabeta=k_{10}k_{21}$ an. Die Antwort auf einen i.v.-Bolus lautet $D/V_c,[w_ae^{-alpha t}+w_be^{-beta t}]$, wobei $w_a=(alpha-k_{21})/(alpha-beta)$ und $w_b=1-w_a$. Das Einkompartimentmodell verwendet eine Exponentialfunktion mit der Geschwindigkeitskonstante $CL/V$. Bei oraler Gabe wird jede Eigenmode mit der Resorption erster Ordnung gefaltet. Bei gleichen Geschwindigkeitskonstanten wird der stetige Grenzwert $k_at e^{-k_at}$ verwendet; eine Reihenentwicklung der Exponentialfunktion für kleine Argumente vermeidet Auslöschung.

Die Antworten auf alle verabreichten Dosen werden summiert. Im Steady State ersetzen geometrische Summen die endlichen Summen (Bourne, Multiple IV Bolus Dose Administration, 2014, PDF pp. 5–8; Introducing Mathematical Biology, repeated oral doses). Eine logarithmische Zeitabtastung grenzt jede Spitze ein, bevor eine Minimierung innerhalb dieses Bereichs ihre Lage präzisiert. Die Talkonzentration bezeichnet die Konzentration unmittelbar vor der nächsten Dosis. Das Maximum des ersten Intervalls wird ausschließlich zwischen dem Zeitpunkt null und der nächsten planmäßigen Dosis gesucht.

Aus der Massenerhaltung folgen $AUC_{ss,tau}=FD/CL$ und $C_{avg,ss}=FD/(CLtau)$, mit $F=1$ für i.v.-Boli. Der Clearance-Faktor gilt für das gesamte Dosierungsschema. Die beobachtete terminale Halbwertszeit beträgt $ln(2)/min(k_a,beta)$ bei oraler Gabe und $ln(2)/beta$ bei i.v.-Gabe. Die Diagrammintervalle berücksichtigen jeweils die Werte vor und nach jedem i.v.-Konzentrationssprung.

Gleiche positive Dosen werden ab dem Zeitpunkt null verabreicht, ohne anfänglich vorhandenen Arzneistoff und ohne Aufsättigungsdosis. Die Parameter bleiben konstant; die Kinetik ist linear und zeitinvariant. Jedes Dispositionskompartiment ist ideal durchmischt. Die Verteilung ist reversibel und erfolgt über eine gemeinsame interkompartimentelle Clearance; die Elimination erfolgt ausschließlich zentral. Bioverfügbarkeit und Resorption erster Ordnung sind konstant, ohne Verzögerung.

Die Standardwerte dienen der Veranschaulichung: Das zentrale Verteilungsvolumen von 40 L, die Clearance von 3 L/h und die Resorptionskonstante von 1,2 h⁻¹ entsprechen Tabelle 4 in WiredWhite post 44027; die Dosis von 200 mg, das Intervall von 12 h, das periphere Verteilungsvolumen von 60 L und die Verteilungs-Clearance von 8 L/h sind vom Autor gewählte Szenarien. Kein Standardwert ist eine arzneistoffspezifische Empfehlung. Die Vergleichslinien bei 1 und 8 mg/L sind beispielhafte Werte aus diesem Artikel.

Die Schemazeichnung dient der Veranschaulichung; ihre Größen stellen keine anatomischen Volumina dar. Ihre kleine Konzentrationskurve ist auf den dargestellten Maßstab normiert. Die Wiedergabe verändert nur den Cursor, die Konzentrationsanzeige und die Schemazeichnung.

Für Vergleiche in Lehre und Modellentwicklung mit linearer Ein- oder Zweikompartiment-Pharmakokinetik bei festen Parametern und gleichen oralen Dosen oder momentanen i.v.-Boli. Es erfolgt weder eine Optimierung von Verordnungen noch eine klinische Sicherheitsbewertung. Ein Vergleichsbereich belegt weder therapeutische Wirksamkeit noch Toxizität. Werte des letzten Intervalls sind nicht automatisch Steady-State-Werte.

Die terminale Dispositionshalbwertszeit unterscheidet sich im Zweikompartimentmodell von der zentralen Eliminationshalbwertszeit. Eine langsame orale Resorption kann den beobachtbaren terminalen Verlauf bestimmen (Flip-Flop-Kinetik). Scheinbare Parameter (CL/F, V/F und Q/F) müssen durchgängig mit F = 1 verwendet werden.

Das manuell definierte Clearance-Szenario ist von den Sensitivitätsfragen in WiredWhite post 48377 angeregt; dessen Modelle zur Hemmung durch mehrere Arzneistoffe, zur Bindung und zur Pharmakodynamik sind nicht Bestandteil dieses Werkzeugs. Patientenvariabilität, Unsicherheitsintervalle, Parameterschätzung, Resorptionsverzögerung, Infusionen, nichtlineare Elimination, zeitlich veränderliche Clearance und pharmakodynamische Vorhersagen werden nicht berücksichtigt. Verwenden Sie für die klinische Interpretation ein validiertes arzneistoffspezifisches Verfahren.

Konsistenz der Quellen: WiredWhite post 44027 beschreibt im Abschnitt Results and Discussion „Spitzenkonzentrationen oberhalb der maximal sicheren Konzentration (Cmax)“. Die Tabellen 1 und 4 geben sechs Dosen zu je 5 mg, V = 40 L und einen Vergleichsbereich von 1–8 mg/L an. Selbst wenn alle sechs Dosen vollständig im zentralen Kompartiment verblieben, ergäben sich nur 30/40 = 0,75 mg/L; die beschriebene Aussage lässt sich daher nicht aus dem angegebenen Dosierungsschema ableiten. Dieses Werkzeug verwendet die genannten pharmakokinetischen Parameter zur Veranschaulichung und betrachtet weder diese Diagramme noch die Konzentrationsangaben als Validierung.